關(guān)于自身免疫性腦炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

    近期Lancet Neuroloy發(fā)表了自身免疫性腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)提出自身免疫性腦炎的診斷可分為3級(jí)：可能（possible）、擬診（probable）和確診（definite），前兩者不依賴于自身抗體檢測結(jié)果，而確診一般需要抗體檢測為陽性。每一級(jí)別診斷都需要若干證據(jù)支持點(diǎn)和排除點(diǎn)。確診自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎和可能的自身免疫性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)分別見表1，2。

    表1 　確診自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

    Tab 1 The diagnostic criteria of definite autoimmune limbic encephalitis

    必須同時(shí)滿足以下4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：

    1、亞急性起?。?個(gè)月之內(nèi)病情快速進(jìn)展），癥狀表現(xiàn)為工作記憶（近事記憶）障礙、癲癇發(fā)作或精神癥狀，提示邊緣系統(tǒng)受累

    2、雙側(cè)局限于顳葉內(nèi)側(cè)的T2加權(quán)FLAIR像的異常信號(hào)（或腦FDG-PET異常）

    3、至少具有其中1項(xiàng)：①腦脊液細(xì)胞數(shù)增多（白細(xì)胞數(shù)＞5/mm3）；②腦電圖顯示顳葉癇性放點(diǎn)或慢波活動(dòng)

    4、排除其他可能的病因

    注：如果具有神經(jīng)元胞膜、突觸蛋白抗體或腫瘤神經(jīng)抗體陽性，并可排除其他可能的病因者可直接確診為自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎，而不必強(qiáng)調(diào)符合1~3項(xiàng)

    表2 　可能的自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

    Tab 2 The diagnostic criteria of possible autoimmune encephalitis

    必須同時(shí)滿足以下3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：

    1、亞急性起?。?個(gè)月之內(nèi)病情快速進(jìn)展），表現(xiàn)為近事記憶障礙、意識(shí)狀態(tài)改變或精神癥狀

    2、至少具有其中1項(xiàng)：①新發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶病變的證據(jù)；②無法用已知癲癇病因解釋的癲癇發(fā)作；③腦脊液細(xì)胞數(shù)增多（白細(xì)胞數(shù)＞5/mm3）；④MRI提示為腦炎改變（大多局限于一側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)的T2加權(quán)FLAIR高信號(hào)，或者符合脫髓鞘或炎癥改變的，累及灰質(zhì)、白質(zhì)或兩者均有的多發(fā)病灶）

    3、排除其他可能的病因

    確診這一級(jí)別中，唯一不依賴于自身抗體檢測而可進(jìn)行確診的是自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎。但值得強(qiáng)調(diào)的是，在確診自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎時(shí)，影像學(xué)表現(xiàn)需要符合雙側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)受累表現(xiàn)而非單側(cè)，這與單純皰疹病毒性腦炎、膠質(zhì)瘤、顳葉癲癇患者可出現(xiàn)一側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)相鑒別。

    可能的自身免疫性腦炎的診斷需要強(qiáng)調(diào)的是排除其他原因。在一個(gè)疾病新發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)階段可能存在過度診斷的問題。因此在自身免疫性腦炎診斷中更應(yīng)謹(jǐn)慎，避免泛化，不僅應(yīng)符合陽性癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，還需仔細(xì)排除與這些表現(xiàn)重疊或類似的其他疾病。此外，該診斷指南僅適用于成年人，尚不完全適用于患兒。

    抗NMDAR 腦炎

    抗NMDAR 腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為擬診和確診兩個(gè)級(jí)別（表3）。其診斷是基于該病特有的癥狀群、輔助檢查及自身抗體檢測和腫瘤證據(jù)的支持。抗NMDAR 腦炎被單獨(dú)列為獨(dú)立的診斷而未納入自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎的可能原因有：①抗NMDAR 腦炎有著除邊緣系統(tǒng)腦炎典型臨床表現(xiàn)以外的其他較為特征性的表現(xiàn)，如口面部的不自主運(yùn)動(dòng)、言語障礙、自主神經(jīng)功能障礙和中樞性通氣不足；②盡管無法確切統(tǒng)計(jì)各種類型自身免疫性腦炎的發(fā)病率，但從目前資料看抗NMDAR 腦炎病例數(shù)遠(yuǎn)高于其他類型自身免疫性腦炎；③抗NMDAR 腦炎與畸胎瘤存在明確的關(guān)聯(lián)性；④抗NMDAR 腦炎的MRI 表現(xiàn)往往為皮質(zhì)或皮質(zhì)下非特異性信號(hào)異常，且陽性率低，而雙側(cè)邊緣系統(tǒng)受累的影像學(xué)證據(jù)則是臨床確診自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎的必要條件。

    綜上原因，抗NMDAR 腦炎目前采用獨(dú)立于自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。值得注意的是，抗NMDAR 腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)中并未將近事記憶障礙列入臨床主征，這是因?yàn)閷?duì)于那些存在精神癥狀或兒童病例難以評(píng)估記憶障礙。但作為該病較為常見的癥狀，記憶障礙往往可通過詢問病史獲得。因此可考慮把近事記憶障礙納入診斷標(biāo)準(zhǔn)，但需積累進(jìn)一步的臨床證據(jù)。

    表3 　抗NMDAR 腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

    Tab 3 The diagnostic criteria of anti-NMDA receptor encephalitis

    擬診為抗NMDAR腦炎（The  diagnostic criteria of probable anti-NMDA receptor encephalitis）

    必須同時(shí)滿足以下3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可診斷：

    1、快速起?。ú〕蹋?個(gè)月），臨床表現(xiàn)具備其中6項(xiàng)主要癥狀中的至少4項(xiàng)：①異常行為（精神癥狀）或認(rèn)知功能障礙；②語言功能障礙（連續(xù)的無法被打斷的強(qiáng)制言語，言語減少、緘默）；③癲癇發(fā)作；④運(yùn)動(dòng)障礙、異動(dòng)癥或肌強(qiáng)直/異常姿勢(shì)；⑤意識(shí)水平下降；⑥自主神經(jīng)功能障礙或中樞性通氣不足

    2、至少有其中1項(xiàng)輔助檢查的異常發(fā)現(xiàn)：①異常腦電圖（局灶性或彌漫性慢波或節(jié)律失常、癇樣放點(diǎn)或異常δ刷；②腦脊液細(xì)胞數(shù)增多或出現(xiàn)寡克隆帶

    3、可排除其他可能的病因

    注：如伴發(fā)畸胎瘤則只需要滿足6項(xiàng)主要癥狀中的至少3項(xiàng)即可診斷

    確診為抗NMDAR腦炎（The  diagnostic criteria of definite anti-NMDA receptor encephalitis）

    臨床表現(xiàn)上出現(xiàn)前述6項(xiàng)癥狀中1項(xiàng)或多項(xiàng)，且抗NMDAR（GluN1亞基）IgG抗體陽性；排除其他可能病因即可診斷

    注：抗體檢測應(yīng)包括腦脊液，如僅有血清樣本，血清檢測抗體陽性后需再做驗(yàn)證檢測方可認(rèn)為自身抗體結(jié)果陽性

    自身抗體陰性的自身免疫性腦炎

    臨床上存在符合“可能的自身免疫性腦炎”診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例，是針對(duì)采用基于轉(zhuǎn)染細(xì)胞免疫熒光法（cell-based assay， CBA）檢測自身抗體為陰性的情況。對(duì)于這類情況而言，自身免疫腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)提出“自身抗體陰性但擬診為自身免疫性腦炎”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，見表4。可能的自身免疫性腦炎與自身抗體陰性的擬診為自身免疫性腦炎的區(qū)別在于：①兩者診斷級(jí)別不一樣，后者屬于擬診級(jí)別，需要掌握更嚴(yán)格的支持和排除證據(jù)后方可診斷；②前者是在抗體檢測尚未進(jìn)行時(shí)即可作出的診斷，而后者必須在已知自身抗體檢測結(jié)果陰性的情況下診斷；③后者還需排除其他容易與之混淆的自身免疫性腦炎綜合征。

    此外，自身免疫腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)建議將自身抗體陰性的自身免疫性腦炎患者的腦脊液和血清標(biāo)本進(jìn)一步送至可進(jìn)行腦片或原代海馬神經(jīng)元免疫檢測的實(shí)驗(yàn)室，以發(fā)現(xiàn)是否存在其他未知自身抗體，從而為診斷提供佐證和發(fā)現(xiàn)新抗體。除抗體檢測外，需要進(jìn)行有重點(diǎn)的腫瘤篩查，發(fā)現(xiàn)腫瘤有助于支持自身免疫性腦炎的診斷，如年輕女性發(fā)現(xiàn)畸胎瘤則支持抗NMDAR 抗體陰性自身免疫性腦炎的診斷。

    表4 　自身抗體陰性但擬診為自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

    Tab 4 Thediagnostic criteria of autoantibody-negative but probable autoimmuneencephalitis

    必須同時(shí)滿足以下4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：

    1、亞急性起?。?個(gè)月之內(nèi)病情快速進(jìn)展），癥狀表現(xiàn)為近事記憶障礙、意識(shí)狀態(tài)改變或精神癥狀

    2、排除其他病因明確的自身免疫性腦炎綜合征（如典型的邊緣系統(tǒng)腦炎、急性散播性腦脊髓炎、Bickerstaff腦干腦炎）的診斷

    3、血清和腦脊液中未檢測到特征性腫瘤神經(jīng)元抗體和已知的自身免疫性腦炎抗體，并伴有3項(xiàng)中的2項(xiàng)：①有自身免疫性腦炎的異常表現(xiàn)；②腦脊液細(xì)胞數(shù)增多和（或）出現(xiàn)腦脊液特異性寡克隆帶/腦脊液IgG指數(shù)升高；③腦組織火箭顯示炎癥浸潤，且排除腫瘤等其他疾病

    4、排除其他可能的病因

    注：對(duì)其中第3項(xiàng)，部分遺傳性線粒體疾病和代謝性疾病中可有類似改變，應(yīng)予注意

    實(shí)驗(yàn)室輔助檢查對(duì)自身免疫性腦炎診斷的意義

    自身抗體檢測

    此次推出的自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)了自身抗體檢測的重要性。原因有：①自身抗體陽性有助于對(duì)一些癥狀不完全符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)甚至不典型癥狀病例進(jìn)行確診；②自身抗體可以分為抗胞內(nèi)抗原和抗胞膜或突觸蛋白抗原的抗體，這兩類自身抗體對(duì)于提示合并腫瘤情況、合并何種類型腫瘤、判斷治療效果和預(yù)后有著重要的價(jià)值。

    血清和腦脊液自身抗體檢測的敏感度與特異度

    目前普遍使用的CBA 方法檢測自身抗體尚存在一些不足。綜合兩個(gè)獨(dú)立研究小組的結(jié)果，采用CBA 法檢測腦脊液自身抗體診斷抗NMDAR 腦炎的敏感度和特異度分別為98.5% 和100%，而血清抗體檢測的敏感度和特異度分別為85.5% 和98.2%。因此，無論是敏感度還是特異度，腦脊液檢測均優(yōu)于血清。自身免疫性腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為至少在確診抗NMDAR 腦炎時(shí)腦脊液抗體檢測和腦脊液抗體陽性的重要性。如果僅有血清標(biāo)本，建議血清檢測抗體陽性后，需進(jìn)一步將血清與大鼠腦片或原代海馬神經(jīng)元孵育，結(jié)果陽性仍可診斷。也需強(qiáng)調(diào)抗體檢測結(jié)果需密切結(jié)合臨床。對(duì)其他自身免疫腦炎抗體而言是否用腦脊液優(yōu)于用血清檢測尚無定論。如有條件，對(duì)懷疑自身免疫性腦炎的患者建議同時(shí)送檢腦脊液和血清，以提高自身抗體檢測的敏感度和特異度。

    結(jié)語

    任何一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)都存在優(yōu)缺點(diǎn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感度和特異度如何，一定需要臨床實(shí)踐的驗(yàn)證。在自身免疫性腦炎領(lǐng)域，目前中國仍處于臨床研究的初期，自身免疫性腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)提出有利于提高中國自身免疫性腦炎診治水平。由于中國在腦炎病毒病原學(xué)檢測方面的嚴(yán)重滯后，導(dǎo)致病毒性腦炎與自身免疫性腦炎，特別是與自身抗體陰性的自身免疫性腦炎的鑒別仍是難點(diǎn)。同時(shí)，在新的腦抗體的發(fā)現(xiàn)和鑒定、發(fā)病機(jī)制探索以及優(yōu)化治療方案等方面仍與國際上存在較大差距。隨著中國學(xué)者對(duì)自身免疫性腦炎的認(rèn)識(shí)不斷提高、研究進(jìn)一步深入，期待不久將來在這個(gè)新興領(lǐng)域中有中國的發(fā)現(xiàn)、中國的標(biāo)準(zhǔn)和中國的聲音。

    摘自 《中國臨床神經(jīng)科學(xué)》 2016 年第 24 卷第3 期